Linfócitos B

Os linfócitos B, também chamados de células B, são uma população de células que expressa diversos recetores de imunoglobulinas (Ig) que reconhecem específicos epítopos antigénicos. A sua origem está intimamente relacionada com a imunidade adaptativa nos vertebrados há mais de 500 milhões de anos. O desenvolvimento dos linfócitos B compreendem diversas fases que começa num tecido linfoide primário (como o fígado fetal e a medula fetal/adulta), com a subsequente maturação funcional num tecido linfoide secundário (como os nódulos linfáticos e o baço). No fim, a função destas células reside na produção de anticorpos por parte de células plasmáticas diferenciadas. A descoberta das células B não se originou a partir de uma descoberta de um novo tipo de células, mas sim pela identificação de uma proteína (Ig ou anticorpo). A identificação de gamaglobulinas séricas como a fonte de anticorpos foi o ponto de partida para a eventual descoberta das células produtoras de anticorpos. A partir do ano de 1948 sugeriu-se que as células plasmáticas eram as responsáveis pela produção dos anticorpos. Nesta altura foram sugeridas duas teorias sobre a formação de anticorpos, a “seleção natural” e a “seleção clonal”, propostas por Niels Jerne (1911 – 1994) e Sir Macfarlane Burnet (1899 – 1985), respetivamente. Ambos ganhariam o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina – Burnet em 1960 e Jerne em 1984. A estrutura química da molécula de anticorpo foi elucidada por Gerald Edelman (1929 – 2014) e Rodney Porter (1917 – 1985), que partilharam o prémio Nobel da Fisiologia e da Medicina em 1972.

O que faz com que um linfócito seja uma célula B?

Isto acontece através de um processo sujeito a erros, que envolve o rearranjo combinatório dos segmentos génicos V, D e J no locus da cadeia H e os segmentos génicos V e J dos loci da cadeia L. Nos ratos e nos humanos isto ocorre primeiramente no fígado fetal e na medula adulta, culminando no desenvolvimento de diversos rearranjos funcional VJL e VDJH que codificam o recetor de células B (BCR, do inglês “B cell receptor”). O desenvolvimento inicial das células B é caraterizado por um rearranjo ordenando dos loci das cadeias L e H da Ig e pela função regulatória das próprias Igs no desenvolvimento das células B. Essencial para perceber como o desenvolvimento das células B é regulado foi a descoberta das cadeias L substitutas (SLCs, do inglês “surrogate L chains”). Originalmente identificadas na linhagem de murina das células B, a SLC é um heterodímero formado por 2 proteínas distintas designadas de λ5 e VpreB. Estas proteínas emparelham com a cadeia µ H para formar o pre-BCR na murina e nas células pre-B humanas. As células pre-B surgem das células pro-B (progenitor) que não expressam na sua superfície o pre-BCR nem Ig. A expressão do BCR é um requisito essencial para o desenvolvimento e sobrevivência da célula B. O desenvolvimento dos linfócitos requerem a ação concertada de várias citocinas e fatores de transcrição que regulam de uma forma positiva e negativa a expressão génica. A interleucina 7 (IL-7) é uma citocina não redundante para o desenvolvimento das células B da murina que promove o rearranjo DJ para o V e transmite sinais de proliferação e de sobrevivência. O ligando FLT3 e o TSLP têm um papel importante no desenvolvimento fetal das células B. Existem pelo menos 10 fatores de transcrição que regulam os estágios iniciais do desenvolvimento das células B, como por exemplo o E2A, EBF e o Pax5, que têm uma função importante na diferenciação das células B. O Pax5 regula a expressão de pelo menos de 170 genes, muitos deles essenciais na sinalização, adesão e migração de células B maduras.

A superfície das células B

Até aos anos oitenta, a arquitetura molecular da superfície das células B restringia-se ao conhecimento de substâncias membranares que se ligam às Ig, componentes de recetores complementares e recetores Fc. Nos últimos 25 anos, cerca de 10 moléculas da superfície das células B foram identificadas por anticorpos monoclonais. Com objetivo de se obter uma nomenclatura universal para este campo criou-se a designação CD (do inglês “clusters of differention”) para enumerar os diferentes componentes dos linfócitos. A designação CD é agora universal e contempla uma descrição da molécula que se quer analisar. Muitas destas moléculas regulam o desenvolvimento e a função das células B, facilitam a comunicação com o ambiente extracelular, ou fornecem o contexto celular para interpretar os sinais do BCR.

– CD79a e CD79b são componentes associados de uma forma não covalente ao complexo do BCR;

– CD19 é essencialmente expresso por toda a linhagem das células B e regula a sinalização intracelular da tradução através da amplificação da atividade da cinase da família da Src;

– CD20 é uma molécula específica da célula B madura que funciona como um canal de cálcio membranar;

– CD21 é um recetor para o vírus Epstein-Barr e C3d que interage com o CD19 para gerar sinais transmembranares. Para além disto, consegue informar as células B sobre as respostas inflamatórias num determinado microambiente;

– CD22 funciona como uma lectina mamífera para o 2,6-ácido siálico que regula a sobrevivência das células B foliculares;

– CD23 é um recetor de baixa afinidade para o IgE, expresso pelas células B ativadas e que influencia a produção de IgE;

– CD24 foi das primeiras moléculas a ser identificada mas a sua função ainda permanece desconhecida;

– CD40 é um fator crítico para a sobrevivência das células B do centro germinal e é um ligando para o CD154 expresso pelas células T;

– CD72 funciona como um regulador negativo de sinais de tradução e como um ligando das células B para o CD100.

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