O complexo major de histocompatibilidade (MHC, do inglês “major histocompatibility complex”) contém os genes mais diversificados dos vertebrados, os loci classe I e classe II. Estes genes altamente polimórficos codificam recetores da superfície celular e têm uma função central no controlo do reconhecimento do “próprio” e do “não próprio”, na rejeição de tecidos, na autoimunidade e na resposta a doenças infeciosas. Os polimorfismos dos genes MHC têm sido mantidos através da seleção natural.
Para que o sistema imunitário consiga atacar um invasor, este tem que ser capaz de discriminar entre o tecido do corpo, que é do “próprio”, de um tecido de um invasor, que faz parte do “não próprio”. O reconhecimento do “próprio” e do “não próprio” é parcialmente controlado por um conjunto de genes do MHC. O MHC é uma região do ADN, com cerca de quatro milhões de pares de bases, ou cerca de 0.1% do genoma humano, e contém mais de duzentos loci. Estes genes MHC codificam proteínas da superfície celular (moléculas do MHC de classe I e II) que apresentam pequenos péptidos antigénicos às células T. Através da apresentação de antigénios, as moléculas MHC controlam todas as respostas imunológicas que sejam mediadas tanto pelas células como pelos anticorpos. Uma vez que os genes do MHC têm um papel central no sistema imunitário, eles influenciam a resistência e a suscetibilidade a doenças infeciosas e a doenças autoimunes. A região genética do MHC de classe I e II, que controla todas respostas específicas do sistema imunitário, também contém outros genes que influenciam o crescimento, o desenvolvimento, o odor e o olfato. Nos humanos existem seis loci de classe I (por exemplo: A, B e C) e oito loci de classe II (por exemplo: DP, DQ e DR).
As moléculas de MHC de apresentação antigénica existem sob duas formas, moléculas de classe I e de classe II. Cada célula nucleada do corpo está coberta por cerca de 100 000 moléculas de MHC de classe I. A sua função reside na apresentação de antigénios originados do interior da célula (antigénios endógenos) aos linfócitos T killer (citotóxicos, CD8+ ou CTLs). As moléculas de classe II são encontradas principalmente nas células do sistema imunitário especializadas na apresentação de antigénios, como por exemplo as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B. A sua função é apresentarem antigénios, que entram na célula por endocitose (antigénios exógenos), a linfócitos T helper (auxiliares ou CD4+).
Moléculas da classe I
As moléculas da classe I apresentam pequenos péptidos aos CTLs, dando informações importantes, ao sistema imunitário, sobre o conteúdo de determinadas células. Estes péptidos são usualmente péptidos “do próprio”; no entanto, se uma célula é infetada por um vírus ou por outro tipo de parasita intracelular, esta célula infetada apresenta os péptidos do parasita invasor. Os CTLs sondam a superfície das células, procurando evidências de uma infeção. Cada CTL possui recetores das células T (TCR) na sua superfície, que é altamente específico e que se liga ao complexo MHC-antigénio. Os CTLs também possuem, na sua superfície, moléculas CD8 que estabilizam a interação entre as células T e as células apresentadores, através da ligação às moléculas do MHC de classe I. Se o antigénio for reconhecido como do “não próprio” ou “estranho”, os CTLs tornam-se ativos, proliferam-se e vão à procura de outras células infetadas, que apresentem péptidos do “não próprio”, com o objetivo de as eliminar.
Moléculas de classe II
As moléculas do MHC de classe II são expressas por células apresentadoras de antigénios (APCs, do inglês “antigen-presenting cells), como os macrófagos. A sua função é apresentar péptidos às células T helper. Estas células têm diversas funções, como a ativação dos macrófagos e dos linfócitos B. Os macrófagos procuram e internacionalizam vírus extracelulares, bactérias e fragmentos de outros parasitas. Eles digerem os invasores e usam as moléculas do MHC de classe II na apresentação de péptidos às células T helper. Estas células possuem, na sua superfície, moléculas CD4 que estabilizam esta interação durante a apresentação. Se o péptido é reconhecido como do “não próprio” ou “estranho”, as células T helper são ativadas com o objetivo de procurar e ativar outros macrófagos. As moléculas do MHC de classe II também são expressas nas células B. Quando uma imunoglobulina da superfície do linfócito B se liga a um antigénio estranho, as células B iniciam a proliferação e os seus clones tornam-se células secretoras de anticorpos. Os anticorpos detetam e ligam-se aos invasores estranhos para que o sistema imunitário possa eliminá-los de uma forma eficiente. No entanto, antes da célula B se tornar ativa, esta tem que apresentar o antigénio às células T helper para garantir que o antigénio é do “não próprio” ou “estranho”.
Estrutura das moléculas do MHC
A estrutura das moléculas do MHC foram reveladas por cristalografia de raios-X. As moléculas de classe I são compostas por duas cadeias polipeptídeas separadas, a cadeia pesada α e a cadeia leve β. A cadeia α é codificada por um gene de classe I do MHC, mas a cadeia β é codificada por um gene de outro cromossoma. A cadeia β tem um papel essencial na estabilização da molécula. As moléculas de classe II são bastante semelhantes às da classe I, excetuando no facto de as cadeias α e β serem ambas codificadas no gene MHC. A parte inferior da molécula do MHC está ligada à membrana celular, enquanto a zona superior contém uma pequena depressão, onde se encontra o local de ligação ao antigénio. Nesta zona, os péptidos ligados são apresentados às células T.
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