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A Adenilato ciclase (EC 4.6.1.1) é uma enzima que catalisa formação de cAMP (adenosina monofosfato cíclico) a partir de ATP (adenosina trifosfato).
A adenilato ciclase sintetiza cAMP
A Adenilato ciclase é uma enzima que se encontra na membrana plasmática de uma ampla variedade de células. Esta enzima catalisa a conversão da ATP em cAMP e ainda em pirofosfato (PPi) como subproduto da reação (ver Figura 1).
A ativação desta enzima tem como consequência o aumento da concentração do cAMP no interior da célula. O cAMP é um segundo mensageiro que possibilita a transmissão do sinal de uma hormona (primeiro mensageiro) para dentro da célula.
A adenilato ciclase intervém na sinalização intracelular
As hormonas são elaboradas por células endócrinas e lançadas para a circulação sanguínea até alcançarem as suas células alvo. Algumas hormonas são incapazes de entrar no interior da célula. Ora devido ao seu tamanho, ora devido à sua solubilidade, as hormonas, geralmente proteicas, não atravessam a membrana plasmática. Em vez disso, estas hormonas ligam-se a proteínas recetoras situadas na superfície externa da membrana plasmática da célula alvo.
Quando é efetuada a ligação da hormona com o seu recetor, a proteína G é ativada. Esta proteína intermedeia o recetor e a adenilato ciclase. A proteína G ativada liga-se à adenilato ciclase e, esta, por sua vez, é estimulada a converter o ATP em cAMP.
O cAMP produzido, por sua vez, vai ligar-se à cinase A, uma enzima que se encontra no citoplasma. A cinase A ativada vai, por sua vez, fosforilar outras proteínas da célula, estimulando ou inibindo vias metabólicas celulares.
O cAMP produzido vai acabar por ser degradado pela enzima cAMP fosfodiesterase a apenas AMP. E, assim, o estímulo provocado por este segundo mensageiro é dissipado.
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Sinalização celular interna via do cAMP |
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(1) Ligação de uma hormona ao seu recetor |
→ | (2) Ativação da proteína G | → | (3) Ativação da adenilato ciclase |
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↓ |
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| (6) Fosforilação de proteínas | ← | (5) Ativação da cinase A | ← |
(4) Síntese de cAMP |
Estrutura da adenilato ciclase
A estrutura típica da adenilato ciclase é composta por cinco domínios (ver Figura 2):
a) O primeiro domínio é o terminal amina (NH2);
b) Um domínio transmembranar hidrofóbico (TM1) constituído por seis hélices transmembranares;
c) Um domínio citoplasmático (C1) e dividido em C1a e C1b;
d) Um segundo transmembranar (TM2) também constituído por seis hélices;
e) Um segundo domínio citoplasmático (C2) e dividido em C2a e C2b.
Os domínios citoplasmáticos (C1 e C2) constituem o centro catalítico e estão sujeitos à regulação intracelular. As regiões C1a e C2a são altamente conservadas e servem de local de ligação ao ATP, quando dimerizam formam o centro catalítico. Os domínios C1b e C2b são regiões menos conservadas.
Classificação das diferentes adenilato ciclases
São conhecidas seis classes de adenilato ciclase:
- A classe I é encontrada em E. coli e outras bactérias gram-negativas;
- A classe II forma um grupo de toxinas secretadas por agentes patogénicos como Pseudomonas aeruginosa e Bordetella pertussis e são translocadas para as células do hospedeiro perturbando a sinalização intracelular;
- A classe III é ubíqua, pois inclui todas as adenilato ciclases encontradas nos eucariotas e de muitos procariotas. Nos mamíferos, pelo menos dez isoformas da adenilato ciclase (AC1 a AC10) foram clonadas e caracterizadas. Todas elas pertencem à classe III. As noves primeiras são transmembranares e a AC10 é solúvel.
- As Classes IV-VI foram definidos recentemente e até agora compreendem apenas um ou poucos membros procariotas.
Figura 1 – Conversão do ATP em cAMP catalisada pela adenilato ciclase. Adaptado de Steer (1975).
Figura 2 – Estrutura da adenilato ciclase. Adaptado de Willoughby & Cooper (2007).
References:
- Cooper, G. M., & Hausman, R. E. (2013). The cell: A molecular approach (6th ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
- Hanoune, J., Defer, N. (2001). Regulation and Role of Adenylyl Cyclase Isoforms. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 145-174.
- Hurley, J. H. (1999). Structure, Mechanism, and Regulation of Mammalian Adenylyl Cyclase. THE Journal of Biological Chemistry, 274(12): 7599–7602.
- Sabbatini, M. E., Gorelick, F., Glaser, S. (2014). Adenylyl cyclases in the digestive system. Cellular Signalling, 26: 1173–1181.
- Steegborn, C. (2014). Structure, mechanism, and regulation of soluble adenylyl cyclases — similarities and differences to transmembrane adenylyl cyclases. Biochimica et Biophysica Acta, 1842: 2535–2547.
- Steer, M. L. (1975). Adenyl Cyclase. Ann. Surg., 182 (5): 603-609.
- Willoughby, D., Cooper, D. M. F. (2007). Organization and Ca2_ Regulation of Adenylyl Cyclases in cAMP Microdomains. Physiol Rev, 87: 965–1010.
