Citocromo P450

Os citocromos P450 (CYPs) constituem a família enzimática mais importante na catalisação da biotransformação oxidativa da…

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Os citocromos P450 (CYPs) constituem a família enzimática mais importante na catalisação da biotransformação oxidativa da grande maioria das drogas, sendo, portanto, extremamente relevantes na farmacologia clínica. Desta forma, s enzimas do CYP são essenciais no metabolismo de muitos medicamentos. Embora esta família tenha mais do que 50 enzimas, 6 delas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5) metabolizam 90% das drogas, em que as duas enzimas mais importantes são a CYP3A4 e CYP2D6. Estas enzimas são expressas predominantemente no fígado, mas também podem estar presentes no intestino delgado, nos pulmões, na placenta e nos rins. As formas com uma maior expressão no fígado são as CYPs 3A4, 2C9, 2C8, 2E1 e 1A2 enquanto as formas 2A6, 2D6, 2B6, 2C19 e 3A5 são também expressas mas de uma forma menos abundante; as formas CYPs 2J2, 1A1 e 1B1 são principalmente expressas fora do fígado. A expressão de cada CYP é influenciada por uma combinação única de mecanismos e de fatores incluindo polimorfismos genéticos, indução por xenobióticos, regulação por citocinas e por hormonas e durante estados de doença. Para além destes, o sexo e a idade também influenciam a expressão de determinados citocromos. Os polimorfismos genéticos multialélicos, que dependem fortemente da etnicidade, têm um papel essencial na função dos CYPs 2D6, 2C19, 2C9, 2B6, 3A5 e 2A6, levando a fenótipos farmacogenéticos distintos.

A variabilidade genética (polimorfismo) destas enzimas pode influenciar a resposta do organismo do paciente às diferentes drogas prescritas. As enzimas do CYP podem ser inibidas ou induzidas através de diversas drogas. A compreensão da metabolização de variadas drogas por parte do CYP pode ajudar a minimizar as possíveis reações adversas que determinados medicamentos podem provocar. Por outro lado, o CYP engloba diversas enzimas que são essenciais para a produção de colesterol, esteroides, prostaciclinas e tromboxano A2. Para além de se envolverem no metabolismo de diferentes drogas, estas enzimas também são necessárias na destoxificação de químicos estranhos.

Farmacogenética

Muitas das interações provocadas pelas drogas resultam de uma alteração do metabolismo dos CYPs. O terfenadine (Seldane), o astemizole (Hismanal) e o cisapride (Propulsid) foram retirados do mercado dos Estados Unidos porque a inibição metabólica de outras drogas por parte destes medicamentos levavam ao aparecimento de arritmias. O bloqueador de canais de cálcio mibefradil (Posicor) foi retirado do mercado dos Estados Unidos em 1998 por ser um potente inibidor enzimático que levava a um nível tóxico de outras drogas que eram aplicadas no tratamento de doenças cardiovasculares.

As drogas interagem com os sistemas CYPs através de diversas formas. As drogas podem ser metabolizadas por só uma enzima da família do CYP (por exemplo, o metoprolol pelo CYP2D6) ou por múltiplas enzimas (por exemplo, a varfarina pelo CYP1A2, pelo CYP2D6 e pelo CYP3A4). Para além disto, as drogas podem ser ambas metabolizadas e inibidas pela mesma enzima (por exemplo, a eritromicina), ou podem ser metabolizadas por uma enzima e inibidas por outra (por exemplo, a terbinafina). Por outro lado, as drogas podem ser combinadas de uma forma intencional para se tirar proveito da inibição de determinadas enzimas do CYP. O ritonavir (Norvir), um inibidor de protéases e também um inibidor potente do CYP3A4, por vezes, é adicionado juntamente com o lopinavir (Kaletra) em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana.

Testes de genótipo

A genotipagem de polimorfismos relativos ao CYP tem sido aplicada tanto na investigação como em ensaios clínicos. Recentemente, a FDA (do inglês “Food and Drug Administration”) aprovou o primeiro teste de avaliação do genótipo, criado para ser utilizado por médicos com o objetivo de os ajudar na seleção de medicamentos metabolizados pelas enzimas do CYP. Através de uma amostra de sangue, o teste Amplichip CYP450 consegue detetar 29 polimorfismos associados ao CYP2D6 e 2 polimorfismos relacionados com o CYP2C19. Embora existam evidências que relacionam os efeitos de uma atividade reduzida das enzimas do CYP com os polimorfismos genéticos, ainda se é necessário um estudo intensivo nesta área de investigação para que se consiga desenvolver testes com um maior espectro de aplicabilidade e, também, com menores custos para os pacientes.

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