Conceito de Interferão
Os Interferões são importantes componentes do sistema imunitário que desencadeiam defesas celulares em resposta à infeção por vírus ou bactérias e à formação de tumores.
Descoberta
O fenómeno de interferência viral é conhecido desde 1935, altura em que investigadores verificaram que um animal infetado por um vírus tornava-se resistente à infeção por outro vírus. Contudo, a explicação só surgiu em 1957 quando Alick Isaacs e Jean Lindenmann mostraram que células em contato com um vírus inativado libertavam uma substância solúvel que protegia as células sãs de uma posterior infeção . Nesta experimentação, adicionaram o vírus Influenza (vírus da gripe) inativado pelo calor numa cultura de células da membrana corioalantóide do ovo de galinha e puseram-na a incubar 24 horas a 37ºC. A seguir, transferiram o sobrenadante desta primeira cultura numa segunda isenta de vírus e voltaram a incubar 24 horas. Finalmente adicionaram uma suspensão de vírus Influenza vivos e verificaram que estes não se multiplicavam. Concluíram então que o sobrenadante continha uma substância secretada pelas células em contato com o vírus e que esta era “assimilada” pelas células sãs causando uma interferência na infeção com o vírus. Esta substância foi então designada Interferão (IFN).
Tipos de interferões
Os interferões pertencem a um subgrupo de citocinas. No Homem, existem três tipos de interferões classificados principalmente de acordo com a sua estrutura e respetivos recetores:
- IFN do tipo I – Grupo que inclui os IFN-α (IFN-alfa) e IFN-β (IFN-beta), entre outros. Os interferões deste tipo são proteínas não glicosiladas que se ligam ao mesmo tipo de recetor, o IFNAR (recetor do IFN-α).
No ser humano existem 13 variantes do IFN-α, codificados por genes situados no cromossoma 9. São produzidos por leucócitos, macrófagos, células endoteliais, células tumorais e células mesenquimatosas em resposta a infeções virais ou bacterianas e células tumorais.
O IFN-β é codificado por um único gene situado no cromossoma 9 e é produzido por fibroblastos, células endoteliais, macrófagos e células epiteliais em resposta a estímulos por vírus ou ácido nucleico estrangeiro.
Os IFN do tipo I partilham muitas propriedades, incluindo a homologia estrutural, e agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de moléculas da classe I do MHC na própria célula (infetada) e nas células vizinhas, sendo importantes na regulação da imunidade inata e adaptativa.
- IFN do tipo II – Grupo que inclui o IFN-γ (IFN-gama), codificado por um único gene localizado no cromossoma 12 e produzido pelos linfócitos T da subpopulação Th1, linfócito T CD8 e células NK em resposta à apresentação de antigénios microbianos e à estimulação pela IL-12 (Interleucina 12).
Apesar de inibir a replicação viral, a estrutura e modo de ação do IFN-γ diferem dos outros tipos de interferões. O IFN-γ é essencial para a imunidade celular uma vez que estimula a diferenciação dos macrófagos sendo por isso também designado fator de ativação de macrófagos. É um importante imunomodulador, sendo responsável pelo aumento da fagocitose, também ativa os neutrófilos, aumenta a ação citotóxica das células NK, estimula a expressão de moléculas das classes I e II do MHC e das co-estimuladoras e induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3.
- IFN do tipo III – Grupo constituído pela família de IFN-λ (IFN-lambda), conjunto de três proteínas também designadas interleucinas 29, 28A e 28B (IFN-λ1, λ2 e λ3, respetivamente) codificadas por três genes situados no cromossoma 19 e produzidas principalmente por células dendríticas e macrófagos após infeção viral ou bacteriana. Os IFN-λ possuem uma atividade similar ao IFN-α.
Mecanismo antiviral
Os interferões possuem uma atividade bem mais complexa do que a descrita inicialmente por Isaacs e Lindenmann. São produzidos em resposta ao aparecimento no organismo de uma grande variedade de antigénios assim como de outras citocinas e desempenham um papel importante na defesa anti-tumoral. Todavia, a função melhor descrita é talvez a atividade antiviral.
O interferão é a primeira defesa ativa contra uma infeção viral. A sua produção é induzida pela presença, na célula infetada, de RNA em cadeia dupla, um tipo de ácido nucleico inexistente nas células humanas normais e que faz parte de alguns genomas virais, resultante da replicação do material genético viral (quer DNA ou RNA). Os interferões são excretados no líquido extracelular e vão fixar-se, nas células vizinhas, nos seus respetivos recetores, onde ativam diversos genes codificantes de proteínas antivirais. As duas principais vias com atividade antiviral direta são a produção de uma proteína cinase, que inibe a fosforilação de IF-2 (fator de iniciação) e bloqueia a tradução de proteínas, e a síntese de 2’5’-oligoadenilato sintetase que ativa uma endonuclease envolvida na degradação do RNA viral. A célula infetada morre de forma programa por apoptose e os vírus ficam sem possibilidade de se replicar. A atividade dos interferões também é a causa dos sintomas sistémicos associados a muitas infeções virais, tais como o mal-estar, as mialgias, as cefaleias e a febre.
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