Conceito de via do recetor de morte
O termo via do recetor de morte diz respeito a uma das vias pela qual a célula pode submeter-se à morte celular programada (apoptose).
Morte celular programada
Os organismos multicelulares controlam de forma rigorosa o seu numero de células. As células que já não são necessárias num determinado órgão ou que acumulam muitas mutações submetem-se a um processo controlado de morte. Este processo, denominado morte celular programada ou apoptose, é o equivalente ao suicídio da célula.
Neste processo, a célula encolhe e passa por alterações no núcleo e citoplasma, seguindo uma ordem temporal. Assim a célula: 1) perde as suas microvilosidades e junções celulares; 2) diminui o citoplasma; 3) diminui a motilidade citoplasmática e inicia a formação de bolhas; 4) a membrana plasmática perde assimetria; 5) o núcleo desorganiza-se, tendo lugar a hipercondensação da cromatina e o seu colapso contra a periferia nuclear; 6) observa-se a segmentação da célula em corpos apoptóticos delimitados por membrana, contendo restos de todo o material referido anteriormente. Estes corpos apoptóticos são posteriormente fagocitados por macrófagos ou células vizinhas, não existindo contaminação dos tecidos/órgãos vizinhos.
A apoptose pode ser desencadeada por duas vias distintas: a via do recetor de morte e a via mitocondrial.
Proteínas e proteases da via do recetor de morte
As células que se submetem a apoptose pela via do recetor de morte são aquelas que deixam de receber sinais de crescimento ou recebem sinais de morte (polipéptidos da família tumor necrosis factor – TNF) enviados pelas células vizinhas. Esta via é, também, denominada via extrínseca. Para desencadear esta via, a célula necessita de ter à sua superfície recetores de morte. Existem diversos recetores de morte da família TNF, sendo um dos mais conhecidos e bem estudados, o recetor Fas.
O recetor Fas é responsável por levar à apoptose células tumorais ou infetadas por vírus. Este recetor é uma proteína de membrana com um domínio extracelular (o qual consiste em três domínios ricos em cisteína) e um domínio citoplasmático (ou domínio de morte, de 80 resíduos). Para desencadear a resposta citoplasmática após o contacto com o ligante, este recetor necessita de associar os três domínios de cisteína para formar um trímero.
O ligante do recetor Fas é uma proteína de membrana intrínseca, que é normalmente apresentada na superfície de linfócitos T citotóxicos (linfócitos responsáveis por induzir a morte de células estranhas ou de que o organismo já não necessita).
As proteases exercem a sua função no citoplasma, onde são responsáveis por: 1) clivar proteínas; 2) ativar outras proteases na cadeia de ativação; 3) clivar chaperonas, levando à destruição do DNA cromossómico. As proteases que atuam nesta viam são denominadas caspases. As caspases são sintetizadas na forma de zimogénio inativo – pró-caspases – e só após serem clivadas, por processo autocatalítico ou clivagem por outras caspases, se tornam ativas – caspases.
Via do recetor de morte
O ligante Fas (localizado na superfície de um linfócito T citotóxico) liga-se ao recetor Fas (localizado na célula a eliminar) e é desencadeada a via do recetor de morte. A ligação do ligante ao recetor leva à aproximação dos três domínios de cisteína extracelulares e dos três domínios de morte citoplasmáticos do recetor Fas, e este adquire uma conformação de trímero. Nesta conformação, o recetor está ativado e forma-se um sítio de ligação para a proteína FADD no citoplasma (devido à aproximação dos três domínios de morte citoplasmáticos).
De seguida, a proteína FADD liga-se e forma-se o complexo Fas-FADD. Este complexo liga-se à pro-caspase 8 e leva à sua autocatálise, originando a caspase 8. O complexo agora formado por Fas-FADD-caspase 8 denomina-se complexo DISC. O complexo DISC é responsável pelo desencadeamento da cascata de morte celular, devido à ativação das caspases 3,6 e 7 e da Bid (proteína pro-apoptótica da família Bcl-2). Este mecanismo está representado na figura 1.
A proteína Bid clivada vai desencadear a via mitocondrial da apoptose.
Figura 1 – Representação das etapas da via do recetor de morte.
References:
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