Ubiquitina

A ubiquitina é uma proteína de pequenas dimensões que está presente em todos os seres eucariotas e em virtualmente em todos os tipos de células do organismo e se encontra altamente conservada. Esta proteína está associada com a degradação proteica. Mais concretamente, a ubiquitina serve como uma etiqueta que direciona uma proteína para a sua degradação na célula.

A ubiquitina é uma pequena proteína conservada

A ubiquitina foi isolada pela primeira vez em 1974 pela equipa de Joseph Goldstein. Esta proteína tem 8,5 kDa de massa molecular e é composta por 76 resíduos de aminoácidos e apresenta-se estável a temperaturas superiores à temperatura fisiológica.

O elevado grau de conservação observado nesta proteína, significa que a ubiquitina não suporta alterações na sua composição de resíduos de aminoácidos, o que indica que são todos indispensáveis para a função da proteína.

A ubiquitina está envolvida na degradação de proteínas

Nas células eucariotas, as proteínas destinadas à degradação são ligadas covalentemente à ubiquitina – fenómeno conhecido como ubiquitinação. De seguida, moléculas adicionais de ubiquitina são acrescentadas, produzindo pequenas cadeias que identificam a proteína para ser destruída.

A proteína que foi ubiquitinada é direcionada para ser degradada em um proteossoma. Os proteossomas são grandes estruturas macromoleculares que reconhecem as etiquetas de ubiquitina. Aos proteossomas estão associados proteases (isto é, enzimas que degradam proteínas) que vão clivar algumas ligações peptídicas, transformando a proteína alvo em fragmentos peptídicos curtos e não funcionais.

Assim que a proteína alvo é degradada, as moléculas de ubiquitinas são libertadas intactas e disponíveis para serem reutilizadas.

O uso da ubiquitina como uma etiqueta permite uma degradação seletiva das proteínas mediada pelo proteossoma. Esta degradação é irreversível e impossibilita uma reativação inapropriada das proteínas sujeitas a este processo.

Ubiquitinação: ativação da ubiquitina e sua ligação à proteína alvo

No processo de ubiquitinação, isto é, inserir a etiqueta de ubiquitina em uma proteína destinada à destruição, o mais importante é assegurar que a ubiquitina se ligue à proteína certa.

Este processo utiliza três grupos de enzimas designadas genericamente como E1, E2 e E3, cada qual com a sua função específica:

  • A enzima E1 ativa as moléculas de ubiquitina e utiliza ATP como fonte de energia;
  • A enzima E2 conjuga-se com a molécula de ubiquitina ativada e trasnporta-a;
  • A enzima E3 é uma ligase que estabelece a ligação da ubiquitina com a proteína alvo.

A proteína alvo pode ser mono- ou poliubiquitinada

A primeira molécula de ubiquitina liga-se a um resíduo de lisina na proteína alvo. Este processo é chamado como monoubiquitinação.

Porém, mais moléculas de ubiquitina podem ser acrescentadas à primeira molécula de ubiquitina na proteína alvo, formando uma cadeia. Este processo se designa por poliubiquitinação.

Deste modo, o grau de ubiquitinação varia. As proteínas poliubiquitinadas são enviadas para o proteossoma para serem degradadas. Já as proteínas monoubiquitinadas não vão ser degradadas no proteossoma.

Sabe-se que, por exemplo, as histonas podem ser ubiquitinadas, influenciando a transcrição dos genes. A histona H2A foi a primeira proteína a ser descoberta que podia ser modificada pela ligação à ubiquitina e esta histona tem uma extensa vida na célula. Outra histona ubiquitinada é a H2B que promove a metilação de outra histona, a H3.

 

A ubiquitina está ausente nas bactérias

Os procariotas não têm qualquer molécula que seja funcionalmente análoga à ubiquitina. Isto é, não há nenhuma proteína conhecida nos procariótica que atue como um sinal através de uma ligação covalente a uma outra proteína.

No entanto, pensa-se que as proteínas bacterianas ThiS e MoaD possam ser os antepassados de ubiquitina. A ThiS e a MoaD facilitam a inserção de enxofre nos cofatores orgânicos tiamina e molibdopterina, respetivamente.

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References:

  • Pickart, C. M. (2004). Back to the Future with Ubiquitin. Cell, 116: 181-190.
  • Pickart, C. M. & Eddins, M. J. (2004). Ubiquitin: structures, functions, mechanisms. Biochimica et Biophysica Acta, 1695: 55– 72.
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