As proteínas tirosina cinase (ou tirosina quinase), abreviado para PTK, são um grupo de enzimas que catalisa a transferência de um grupo fosfato da molécula de ATP para um resíduo de tirosina presente num substrato proteico.
A fosforilação de resíduos de tirosina modula a actividade enzimática e cria locais de ligação para o recrutamento de proteínas de sinalização a jusante.
Existem duas classes de proteínas tirosina cinase:
- Os recetores de tirosina cinase que são proteínas transmembranares localizadas na membrana plasmática;
- As proteínas não recetoras de tirosina cinase.
No genoma humano, existem 58 tipos de recetores e 32 tipos não-recetores.
Recetores de tirosina cinase
Os recetores de tirosina cinase (RTK) são glicoproteínas transmembranares que são activadas pela ligação dos seus respetivos ligandos na superfície da célula e que, consequentemente, transmitem o sinal extracelular para o citoplasma através da fosforilação dos resíduos de tirosina nos próprios receptores (autofosforilação) e das proteínas de sinalização a jusante.
A grande maioria deste tipo de recetor existe como uma única cadeia polipeptídica e apresenta-se no estado monomérico na ausência de ligando (ver Figura 1).
A ligação a uma molécula sinalizadora induz a dimerização dos recetores e a autofosforilação dos resíduos de tirosina nos domínios citoplasmáticos do próprio recetor.
Os recetores tirosina cinase ativam inúmeras vias de sinalização dentro das células que conduzem à proliferação, à diferenciação e à migração celular ou a alterações metabólicas.
Este grupo de recetores inclui receptores para a insulina e para fatores de crescimento.
Figura 1 – Esquema genérico de um recetor tirosina-cinase no estado inativo, isto é, não ligado à molécula sinalizadora extracelular.
Proteínas não recetoras de tirosina cinase
As proteínas não recetoras de tirosina cinase (NRTK) são componentes chave das cascadas de sinalização desencadeadas pelos recetores celulares, inclusive os recetores de tirosina cinase. A sua função é fosforilar proteínas, isto é, transferem um grupo fosfato a partir da molécula de ATP para uma proteína alvo. O fosfato é ligado especificamente ao grupo hidroxílico na cadeia lateral dos resíduos de tirosina.
A maioria destas proteínas está localizada no citoplasma e não apresenta elementos que caracterizam os recetores, tais como um domínio de ligação a uma molécula sinalizadora extracelular e um domínio que atravesse a membrana plasmática.
Algumas NRTK encontram-se ancoradas à membrana celular através de uma modificação aminoterminal.
As NRTK, para além do domínio tirosina cinase que as caracteriza, possuem domínios que medeiam as interações proteína-proteína, proteína-lípido e proteína-DNA.
Os domínios de interação proteína-proteína mais comumente encontrados em NRTKs são os domínios de homologia Src 2 (SH2) e Src 3 (SH3).
O domínio SH2 é um domínio compacto de aproximadamente 100 resíduos que se liga a resíduos de fosfotirosina.
O domínio SH3 de menores dimensões (cerca de 60 resíduos) liga-se a sequências contendo prolina e capazes de formar uma hélice de tipo II de poliprolina.
Figura 2 – Esquema ilustrando a ligação de uma proteína não recetor de tirosina cinase (NRTK) contendo o domínio SH2 ao recetor de tirosina cinase (RTK) ativado por interação com a fosfotirosina (P-tyr).
Exemplos deste tipo de proteínas mais comuns são as Src, as Janus cinases (Jaks) e Abl.
As proteínas Src, divididas em 9 subtipos, foram inicialmente identificadas como a proteína oncogénica do vírus sarcoma Rous e foram a primeira proteína a que se demonstrou possuir atividade de tirosina cinase.
As Jaks dividem-se em 4 subtipos relacionados e estão associados à sinalização por recetores de citocina.
A proteína Abl contém um sinal de localização nuclear e é encontrado tanto no núcleo como no citoplasma. Para além dos domínios SH2 e SH3, a Abl possui um domínio de ligação à actina-F e um domínio de ligação ao ADN.
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