Conceito de Regulação da Transcrição
O termo Regulação da Transcrição diz respeito aos vários mecanismos utilizados pela célula para regular a taxa de transcrição de genes individuais, dependendo das suas necessidades ou funções.
A célula e o organismo
Todos os organismos, desde os mais simples como a bactéria até aos mais complexos como o Homem, desenvolvem-se através da divisão e multiplicação das suas células. Durante o ciclo celular e para que as células desempenhem as suas funções e tenham as suas propriedades específicas, é necessário que sejam produzidas proteínas. Com base no Dogma Central da Biologia, a célula transforma DNA em RNA através da transcrição, e RNA em proteína através da tradução.
Regulação da transcrição
Todos os genes de um genoma são transcritos a uma taxa basal, a regulação da transcrição determina se os genes são transcritos a uma taxa superior ou inferior à taxa basal. Existem diversas formas de realizar essa regulação.
De forma a dar início à transcrição, a RNA polimerase liga-se a sequências de DNA – os promotores – a montante do gene a ser transcrito. Em procariotas a RNA polimerase liga-se facilmente ao promotor, no entanto, nos eucariotas é necessário um complexo de proteínas – fatores de transcrição – para tornar essa ligação eficaz.
A regulação da transcrição ocorre durante o ciclo e diferenciação celular em resposta a hormonas e a sinais provenientes de células vizinhas e do meio envolvente. Após iniciada, a transcrição não é interrompida antes de transcrito todo o gene.
Regulação da transcrição em procariotas
Nos procariotas, a RNA polimerase liga-se a sequencias promotoras específicas de forma a iniciar a transcrição. Caso existam proteínas ligadas ao promotor, a transcrição pode ser estimulada ou reprimida. As alterações na transcrição de um gene permitem à célula responder a variações no seu meio envolvente.
Um exemplo muito conhecido da regulação da transcrição em procariotas é a regulação do operão lac (contém genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo da lactose) em Escherichia coli. A regulação deste operão pode ser positiva ou negativa. Quando a bactéria se encontra num meio com baixa concentração de lactose, não necessita de expressar os genes envolvidos no metabolismo desta, logo vai ocorrer regulação negativa do operão lac. Nessa situação, o gene i (que se encontra a montante do operão lac) é expresso e é produzida uma proteína que se liga ao operador (o) do operão lac. Esta ligação impede a transcrição dos genes estruturais contidos no operão: gene z, que codifica a proteína β-galactosidase; o gene y, que codifica a proteína permease; e o gene a, que codifica a proteína transacetilase. Por outro lado, no caso da bactéria se encontrar num meio com baixa concentração de glucose, a adenilil ciclase é ativada e converte ATP em AMPc, este liga-se à CAP (catabolite activator protein), estimula a sua ligação à sequência regulatória do operão lac e a interação com a RNA polimerase, levando ao início da transcrição do operão (Figura 1). Nesta situação ocorre regulação positiva do operão lac.
Figura 1 – Bactéria colocada em meio com baixa concentração de glucose. A adenilil ciclase é ativada e converte ATP em cAMP; o cAMP liga-se à CAP, estimula a sua ligação ao promotor do operão lac e a interação com a RNA polimerase; consequentemente inicia-se a transcrição dos genes contidos no operão.
Regulação da transcrição em eucariotas
A regulação da transcrição em eucariotas pode ser realizada a vários níveis devido aos vários intervenientes presentes. A própria concentração de todas as proteínas envolvidas na transcrição e na sua regulação é uma forma de regular a taxa de transcrição de um gene.
Um outro nível é a regulação através de sequências regulatórias que atuam em cis: promotores e enhancers. De uma forma muito simples, variadas proteínas têm a capacidade de se ligar aos promotores e facilitar ou dificultar a ligação da maquinaria de replicação e a consequente atividade da RNA polimerase. Os enhancers são sequências de DNA que, após serem ativadas por fatores de transcrição, aumentam a taxa de transcrição do gene. Estas sequências podem ter várias localizações em relação aos promotores que influenciam: a grandes distâncias no mesmo cromossoma, na extremidade 3’ de um intrão, na cadeia complementar ou até a jusante do gene. Este tipo de regulação ocorre na expressão temporal e tecido-específica de genes responsáveis pela diferenciação celular, sendo crítica no desenvolvimento. Outras sequências de DNA, denominadas silencers, diminuem a taxa de transcrição de um gene após a sua ativação pelos fatores de transcrição.
A disponibilidade de um promotor também tem um papel importante na regulação da transcrição de um gene. No caso da sequência do promotor se encontrar metilada, os fatores de transcrição não vão conseguir se ligar e dar início à transcrição. Da mesma forma, no caso das histonas se encontrarem desacetiladas, a cromatina que engloba a sequência do promotor estará demasiado compactada para que seja possível aos fatores de transcrição se ligarem, não ocorrendo transcrição do gene (Figura 2-A). Por outro lado, a acetilação das histonas levam ao relaxamento da cromatina no local da sequência de DNA do promotor e facilita o acesso da maquinaria de transcrição, aumentando a taxa de transcrição do gene (Figura 2-B). Várias são as proteínas responsáveis por alterações na conformação da cromatina e, consequentemente, do DNA.
Figura 2 – A) as histonas encontrarem-se desacetiladas, logo a cromatina está demasiado compactada para que os fatores de transcrição se consigam ligar, não ocorrendo transcrição do gene. B) as histonas encontrarem-se acetiladas, estando a cromatina relaxada e facilitando o acesso da maquinaria de transcrição, aumentando a taxa de transcrição do gene.
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