Conceito de via mitocondrial
O termo via mitocondrial diz respeito a uma das vias pelas quais a célula se submete a apoptose. Esta via é caracterizada pela libertação do citocromo c.
Morte celular programada
Os organismos multicelulares controlam de forma rigorosa o seu numero de células. As células que já não são necessárias num determinado órgão ou que acumulam mutações submetem-se a um processo controlado de morte. Este processo, denominado morte celular programada ou apoptose, é o equivalente ao suicídio da célula.
Neste processo, a célula encolhe e passa por alterações no núcleo e citoplasma, seguindo uma ordem temporal. Assim a célula: 1) perde as suas microvilosidades e junções celulares; 2) diminui o citoplasma; 3) diminui a motilidade citoplasmática e inicia a formação de bolhas; 4) a membrana plasmática perde assimetria; 5) o núcleo desorganiza-se, tendo lugar a hipercondensação da cromatina e o seu colapso contra a periferia nuclear; 6) observa-se a segmentação da célula em corpos apoptóticos delimitados por membrana, contendo restos de todo o material referido anteriormente. Estes corpos apoptóticos são posteriormente fagocitados por macrófagos ou células vizinhas, não existindo contaminação dos tecidos/órgãos vizinhos.
A apoptose pode ser desencadeada por duas vias distintas: a via do recetor de morte e a via mitocondrial.
Proteínas e proteases da via mitocondrial
A proteína Bid, proteína pró-apoptótica da família Bcl-2, é a responsável por se ligar à mitocôndria. Uma outra proteína, a Apaf-1 está no citoplasma e é responsável pela ativação da primeira pro-caspase desta via.
As proteases exercem a sua função no citoplasma, onde são responsáveis por: 1) clivar proteínas; 2) ativar outras proteases na cadeia de ativação; 3) clivar chaperonas, levando à destruição do DNA cromossómico. As proteases que atuam nesta viam são denominadas caspases. As caspases são sintetizadas na forma de zimogénio inativo – pró-caspases – e só após serem clivadas, por processo autocatalítico ou clivagem por outras caspases, se tornam ativas – caspases.
Via mitocondrial
A morte celular desencadeada por esta via pode ser iniciada de duas formas distintas. Por estimulação da própria célula (privação de factores de crescimento, exposição a agentes lesivos do DNA ou acumulação de proteínas anormalmente dobradas) ou pelo desencadeamento da via do recetor de morte, uma vez que a proteína Bid necessita de ser clivada pelo complexo DISC para ser ativada (tBid) e se ligar à membrana externa da mitocôndria.
Após a adesão de tBid à mitocôndira, as proteínas Bax e Bak são recrutadas. Estas proteínas são responsáveis por formarem um complexo de ataque à membrana (MAC) que vai levar à abertura de canais na membrana externa da mitocôndria e, consequentemente, à libertação do citocromo c para o citoplasma da célula. No citoplasma, o citocromo c liga-se à proteína Apaf-1, ativando-a. O complexo formado por citocromo c-Apaf-1 interage com a pró-caspase 9, ativando-a.
O complexo citocromo c/Apaf 1/caspase 9 é denominado apoptossoma e é o responsável pela clivagem da pró-caspase 3 em caspase 3. Esta caspase vai despoletar a amplificação da resposta celular através da ativação de mais caspases e da clivagem de mais proteínas Bid. Esta amplificação de resposta vai rapidamente desencadear todas as alterações que estruturais e morfológicas que levarão à morte celular. Esta via apresenta-se esquematizada na figura 1.
Figura 1 – Esquema representativo das etapas constituintes da via mitocondrial da morte celular programada.
References:
Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Keith R., Walter P. (2007). Molecular Biology of the Cell (5th edition). Garland Science, New York.
Cooper G.M. (2000). The Cell: A Molecular Approach (2th edition). Sinauer Associates, Sunderland (MA).
Griffiths A.J.F., Miller J.H., Suzuki D.T., Lewontin R.C., Gelbart W.M. (2000). An Introduction to Genetic Analysis (7th edition). W. H. Freeman, New York.
Lodish H., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. (2000). Molecular Cell Biology (4th edition). H. Freeman, New York.
