Os recetores de tirosina cinase (RTK) são componentes essenciais das vias de transdução de sinal que medeiam a comunicação entre células. Estes recetores celulares localizados na membrana plasmática captam o sinal externo através da ligação ao seu respetivo ligando polipeptídico, nomeadamente fatores de crescimento. Estes recetores estão implicados em processos fundamentais como o crescimento e a diferenciação celular, o metabolismo e a motilidade.
Estrutura dos recetores de tirosina cinase
Os diversos recetores de tirosina cinase apresentam uma estrutura molecular semelhante, que se pode dividir em três partes:
- o domínio extracelular com uma região de ligação ao ligando (isto é, a molécula sinalizadora extracelular como um fator de crescimento);
- uma única hélice transmembranar;
- e uma região citoplasmática que contém o domínio da proteína tirosina-quinase (TK), a porção C-terminal.
Ativação dos recetores de tirosina cinase
Os recetores de tirosina cinase são ativados através da formação de um dímero que induzida pela ligação da molécula sinalizadora extracelular – o ligando (ver Figura 1). A dimerização justapõe os domínios citoplasmáticos de tirosina cinase. A justaposição destes domínios facilita a autofosforilação dos resíduos de tirosina. Esta fofosforilação induz uma mudança conformacional no recetor que estabiliza o estado ativo da cinase.
Figura 1 – Esquema ilustrando a ativação do recetor tirosina-cinase: a ligação à molécula sinalizadora extracelular vai induzir a aproximação de duas subunidades do recetor, formando um dímero. De seguida, certos resíduos de tirosina são autofosforilados e induz uma alteração configuracional estabilizadora.
Os resíduos de fosfotirosina resultantes servem como local de recrutamento de proteínas sinalizadoras do citoplasma. São as proteínas com domínios de homologia-2 Src (SH2) ou de ligação à fosfotirosina (PTB) que são capazes de reconhecer os resíduos de fosfotirosina no recetor.
O esquema seguinte resume os passos para ativação dos recetores de tirosina cinase.
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Ativação dos recetores tirosina cinase: |
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(1) Recetor tirosina cinase inativo (com dois monómeros do recetor separados na membrana plasmática) |
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(2) Ligação da molécula sinalizadora ao recetor |
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(3) Dimerização (duas subunidades do recetor se aproximam) |
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(4) Autofosforilação (resíduos específicos do aminoácido tirosina são fosforilados |
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(5) Ligação (e ativação) de proteínas citoplasmáticas com o domínio SH2 ou PTB aos resíduos de fosfotirosina (P-Tyr) |
Exemplos de recetores de tirosina cinase:
A família dos recetores de tirosina cinase inclui, entre outros:
- o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR);
- os recetores do fator de crescimento derivados de plaquetas;
- os recetores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRs);
- os recetores de fator de crescimento endotelial vascula;
- o recetor do fator de crescimento de hepatócito (HGF) ou Met;
- o receptor Eph (erythropoietin-producing human hepatocellular);
- o recetor de insulina.
References:
- Cooper, G. M., & Hausman, R. E. (2013).The cell: a molecular approach (6th ed.). Washington: ASM ; Sunderland.
- Hubbard, S.R. & Till, J.H. (2000).Protein Tyrosine Kinase Structure and Function. Rev. Biochem., 69: 373–398.
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