Já Cleópatra era governante única do Egipto quando o vazio governativo de Roma se deu. Apesar de toda a fama de mulher fatal não era pela beleza que Cleópatra se distinguia. Era a sua educação erudita e o interesse por livros e arte que a tornavam diferente. Diz-se que a sua presença carismática, junto com o
facto de ser uma conversadora inteligente e uma voz doce e sedutora que a ajudaram. Além disto, Cleópatra era uma sobrevivente. Portanto, ela sabia que para manter o trono durante uma época conturbada da história era necessário controlar a força de Roma, e ela viu em Marco António isso. António era um verdadeiro filho de Roma. Tinha uma má fama de ser beberrão e um jogador compulsivo, havendo rumores que participava em cultos religiosos exóticos. Ao lado de César, na Gália ganhou fama e fortuna. Como comandante de um regimento de cavalaria recebeu grandes honrarias. António e César, eram muito amigos. Quando César ascendeu, António foi nomeado Chefe da Cavalaria e governador na ausência deste. Visto que era um guerreiro e não um político ele era impetuoso e inconstante. O excesso de vinho e de mulheres era tema de conversas alheias, incluindo os rumores de infedelidade. Após o assassinato de Céssar, Marco António deixou Roma. Com César morto a sua posição tornara-se frágil.
Mas Cleópatra tinha aquilo que faltava a António, mas o facto de ser uma mulher tornava-a frágil.
Quando a revolta rebentou, formou-se o Segundo Triunvirato, com Marco António, Otaviano e Lépido, concedendo iguais poderes a cada um destes. Então Marco António e Cleópatra marcaram um encontro em Tarso, para que conseguisse o apoio da rainha.
Neste encontro, ela, vendo que podia conquistar o poder através de Marco António apresentou-se como uma encarnação da deusa Vénus. Ela chegou numa barcaça dourada, ladeada de pedras preciosas e linho, com escravas vestidas como ninfas marinhas. Além disso, recusou-se a desembarcar porque apresentava-se como uma criatura mitológica. Isto provocou a fúria de Marco António, mas frequentemente a paixão redunda dessa fúria, e foi isso que aconteceu. Plutarco escreve sobre esta relação: “… atentando à aparência de Cleópatra e à sua subtileza e engenho na conversação, ele )agente de António) percebeu logo que Marco António jamais faria mal àquela mulher e que, de facto, esta exercia uma enorme influência sobre ele.”
A consequência desta abordagem foi que António optou por passar o inverno de 41-40 A.C. em Alexandria com Cleópatra. O resultado desta visita foi o nascimento de dois gémeos: Alexandre Helios e Cleópatra Selene II.
Roma ficou preocupada com este desenvolvimento. Para garantir a sua lealdade, Otaviano arranjou um casamento entre Marco António e a sua irmã Otávia. Para evitar o desrespeito público Marco António cedeu a esta relação o que provocou a ira de Cléopatra. Ela financiou o seu exército e capturou Jerusalém, onde instalou Herodes como seu Rei Vassalo sobre a Judéia. Quatro anos depois, António visitou novamente Alexandria a caminho da sua guerra contra os Partos. Nesta ocasião, a relação com Cleópatra ganhou novo impulso e Marco António fez de Alexandria o seu lar. Apesar de já ser casado com Otávia, Marco António casou-se com Cleópatra e gerou o seu terceiro filho da rainha. Contudo, depressa se fartou da vida luxuosa, dos palácios exóticos e das caçadas no Delta. Ansiava pela glória da guerra. Quando invadiu o território parta, com cerca de 100 mil romanos e aliados esta campanha mostrou ser desastrosa. Otaviano aproveitou-se disto, e influenciou o senado sobre os perigos que existiam de uma relação entre Marco António e uma rainha estrangeira. Fingindo-se afetado pelo abandono da irmã, disse aos romanos que Marco António vivia agora como um egípcio e isso era um ato de traição. Marco António, influenciado pela rainha, respondeu a isso por atacar e conquistar a Arménia e depois disso por levar a cabo um Triunfo na cidade de Alexandria, além de nomear Cleópatra e os seus filhos com esta herdeiros destes territórios. Isto era na prática uma declaração de guerra.
Depois de uma intensa batalha política e militar, Otaviano foi bem sucedido. A Batalha de Actium resultou na derrota para Marco António e Cleópatra. Durante o ano seguinte, Otaviano deixou António e Cleópatra a contemplar o fracasso e a pensar no seu fim. Visto que o Egipto estava quase todo anexado a Roma, era impossível reorganizar um exército. Em Agosto de 30 A.C, Otaviano invadiu finalmente o Egipto. António tentou pela última vez derrubar o líder romano, mas o seu destino estava traçado. Então, Marco António caiu sobre a sua espada. Marco António foi levado ao mausoléu da rainha e morreu nos seus braços. Cleópatra, na esperança de salvar os seus filhos, tentou negociar com Otaviano. Otaviano permitiu que Cleópatra conduzisse o enterro de Marco António.
A lei romana ditava que a rainha tinha agora que ser tratada como inimiga do estado, levada argilhoada para Roma e mostrada à multidão. Mas esta lei, não era costumeiramente aplicada a mulheres. A exposição de uma governante poderia ter o efeito contrário. Felizmente para Otaviano, Cleópatra também não se quis sujeitar à humilhação. Ela decidiu acabar com a humilhação. De algum modo, envenenou-se e morreu.
Otaviano decidiu executar Cesarião, e manteve os filhos de Cleópatra com Marco António vivos, e adoptados por famílias romanas.
Com a morte de Cleópatra chega ao fim os 3000 anos de Poder dos Faraós.