Los citocromos P450 (CYPs) constituyen la familia enzimática más importante en la catalización de la biotransformación oxidativa de la gran mayoría de las drogas, siendo por lo tanto, extremamente relevantes en la farmacología clínica. De esta forma, las enzimas del CYO son esenciales en el metabolismo de muchos medicamentos. Aunque esta familia tenga más de 50 enzimas, 6 de ellas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5) metabolizan el 90% de las drogas, en donde las dos enzimas más importantes son la CYP3A4 y CYP2D6. Estas enzimas se reflejan predominantemente en el hígado, pero también pueden estar presentes en el intestino delgado, en los pulmones, en la placenta y en los riñones. Las formas con una mayor expresión en el hígado son las CYPs 3A4, 2C9, 2C8, 2E1 y 1A2 mientras las formas 2A6, 2D6, 2B6, 2C19 y 3A5 son también reflejadas pero de una forma menos abundante; las formas CYPs 2J2, 1A1 y 1B1 son principalmente reflejadas fuera del hígado. La expresión de cada CYP es afectada por una combinación única de mecanismos y de factores incluyendo polimorfismos genéticos, inducción por xenobióticos, regulación por citocinas y por hormonas y durante estados de enfermedad. Además de éstos, el sexo y la edad también influyen en la expresión de determinados citocromos. Los polimorfismos genéticos multialélicos, que dependen fuertemente de la etnicidad, tienen un papel esencial en la función de los CYPs 2D6, 2C19, 2C9, 2B6, 3A5 e 2A6, llevando a fenótipos farmacogenéticos distintos.
La variabilidad genética (polimorfismo) de estas enzimas puede influir en la respuesta del organismo del paciente a las diferentes drogas prescritas. Las enzimas del CYP pueden ser inhibidas o inducidas a través de diversas drogas. La compresión de la metabolización de varias drogas por parte del CYP puede ayudar a minimizar las posibles reacciones adversas que determinados medicamentos pueden provocar. Por otro lado, el CYP engloba diversas enzimas que son esenciales para la producción de colesterol, esteroides, prostaciclinas y tromboxano A2. Además de involucrarse en el metabolismo de diferentes drogas, estas enzimas también son necesarias en la destoxificación de químicos extraños.
Farmacogenética
Muchas de las interacciones provocadas por las drogas resultan de una alteración del metabolismo de los CYPs. La terfenadina (Seldane), el astemizol (Hismanal) y el cisaprida (Propulsid) fueron retirados del mercado de Estados Unidos porque la inhibición metabólica de otras drogas por parte de estos medicamentos llevaba a la aparición de arritmias. El bloqueador de canales de calcio mibefradil (Posicor) fue retirado del mercado de Estados Unidos en 1998 por ser un potente inhibidor enzimático que llevaba a un nivel tóxico de otras drogas que eran aplicadas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Las drogas interactúan con los sistemas CYPs a través de diversas formas. Las drogas pueden ser metabolizadas por sólo una enzima de la familia del CYP (por ejemplo, el metoprolol por el CYP2D6 o por múltiples enzimas (por ejemplo, la varfarina por el CYP1A2, por el CYP2D6 y por el CYP3A4). Además de ello, las drogas pueden ser ambas metabolizadas e inhibidas por la misma enzima (por ejemplo, la eritromicina), o pueden ser metabolizadas por una enzima o inhibidas por otra (por ejemplo, la terbinafina). Por otro lado, las drogas pueden ser combinadas de una forma intencional para sacar provecho de la inhibición de determinadas enzimas del CYP. El ritonavir (Norvir), un inhibidor de proteasas y también un inhibidor potente del CYP3A4, a veces, es adicionado juntamente con lopinavir (Kaletra) en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana.
Test de genotipo
La Genotipificación de polimorfismos relativos al CYP ha sido aplicada tanto en la investigación como en ensayos clínicos. Recientemente, la FDAA (del inglés “Food and Drug Administration”) aprobó el primer test de evaluación del genotipo, creado para ser utilizado por médicos con el objetivo de ayudarlos en la selección de medicamentos metabolizados por las enzimas del CYP. A través de una muestra de sangre, el test AmplichipCYP450 consigue detectar 29 polimorfismos asociados al CYP2D6 y 2 polimorfismos relacionados con el CYP2C19. Aunque existan evidencias que relacionan los efectos de una actividad reducida de las enzimas del CYP con los polimorfismos genéticos, aunque sí es necesario un estudio intensivo en esta área de investigación para que se consigan desarrollar test con un mayor espectro de aplicabilidad y también con menores costes para los pacientes.
