Concepto de Caspasas
Las caspasas son proteasas constituidas por cisteína y ácido aspártico que desempeñan un papel fundamental en el control y regulación de la inflamación y de la muerte celular programada (apoptosis). Normalmente, las caspasas están en su estado inactivo y necesitan una modificación bioquímica para que se vuelvan activas y sean capaces de desempeñar sus funciones de regulación [revisado en (McIlwain et al., 2013)]. Según el tipo de procesos celulares en que están involucradas, las caspasas son clasificadas em apoptóticas (caspasas-2, -3, -6, -7, -8, -9 e -10) e inflamatorias (caspasas -1, -4, -5, -11, -12 e -13). Por otro lado, las caspasas que están involucradas en un proceso apoptótico pueden dividirse en dos grupos: caspasas iniciadoras (-2, -8, 9 y 10) y las caspasas ejecutoras (3, -6 y 7) [revisado en (Lavrik et al., 2005; Fernández y Lamkanfi, 2015)].
En cuestión de estructura general, las caspasas están constituidas por una grande y una pequeña subunidad catalítica. Además de estos dos dominios, según el tipo de grupo (inflamatorio / apoptótico iniciadoras / apoptótico ejecutoras) en el cual las diferentes caspasas están introducidas. Éstas pueden tener otros dos dominios: un dominio de reclutamiento designado CARD y un dominio efector de muerte denominado DEB. En este sentido, las caspasas están constituidas por el dominio CARD. Por otro lado, las caspasas apoptóticas iniciadoras – 8 y -10 están constituidas por el dominio DEB y las caspasas -2 y -9 por el dominio CARD. Relativamente a las caspasas ejecutoras están apenas compuestas por dos subunidades catalíticas (revisado en (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
A pesar del papel relevante de estas proteasas en el proceso inflamatorio, las caspasas desempeñan funciones fisiológicas esenciales e el proceso apoptótico. Este tipo de muerte celular programada supone dos vías: una extrínseca y otra instrínseca. Las caspasas están presentes en ambas vías: las caspasas iniciadoras, al ser activadas por dimerización, activan las caspasas ejecutoras por división. Por otro lado, estas se van a coordinar sus actividades y, además de llevar a la muerte celular, a través de la división de proteinas-objetivo específicas serán capaces de activar de nuevo otras caspasas ejecutoras, creando de esta manera un mecanismo de feedback de activación de caspasas. De esta forma, en la vía extrínseca apoptótica, la caspasa iniciadora -8 es activada por dimerización, iniciando el proceso de apoptosis a través de la división de las caspasas ejecutoras -3, -6, y -7 o a través de la activación de la vía intrínseca apoptótica por otros mecanismos. En la vía intrínseca, la caspasa iniciadora -9 sufre dimerización, quedando así activa para, de forma semejante a la caspasa -8, dividir las caspasas ejecutoras -3, -6 y -7 [revisado e (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
Las caspasas han sido consideradas importantes objetivos terapéuticos puesto que están implicadas en diferentes enfermedades con un elevado impacto en la sociedad actual, como neurodegeneración (Alzheimer, Parkinson y Huntington), cáncer y enfermedades autoinmunes (ex: Artritis Remautoide) [revisado en (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
En el caso de las enfermedades neurodegenerativas son caracterizadas por una muerte celular excesiva y descontrolada debido no sólo a ello sino también a los niveles elevados de caspasas activas. En este sentido, el descubrimiento de compuestos capaces de inhibir estas proteasas es de extrema relevancia e importancia para un posible tratamiento de este tipo de enfermedad.
En cuanto al cáncer, esta enfermedad se caracteriza por una proliferación celular inadecuada, llevando a la formación de tumor. Así, para esta enfermedad se pretenden compuestos que sean capaces de activar las caspasas en el sentido de promover el proceso de muerte de células que ya no sean necesarias en el organismo.
Relativamente a las enfermedades autoinmunes, lo que se verifica es una activación insuficiente de las caspasas inflamatorias, lo que conduce a un proceso de infección o a una hiperactivación de las mismas que lleva a condiciones de inflamación graves. Basándonos en ello y para un mejor control de las enfermedades autoinmunes son necesarios compuestos inhibidores o activadores de las caspasas.
En los últimos años, diferentes estrategias y abordajes han sido realizadas para descubrir nuevos moduladores farmacológicos de estas proteasas. De hecho, las estrategias utilizadas han permitido la identificación de compuestos capaces de activar (por ejemplo: compuesto activador de la procaspasa – PAC1) o inhibir (por ejemplo: zVAD-fmk) las caspasas [revisado e (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)]. Sin embargo, aún hay mucho más para explorar bajo el punto de vista de regulación farmacológica de estas proteasas.
References:
- Fernández D, Lamkanfi M. Inflammatory caspases: key regulators of inflammation and cell death. Biol Chem 2015; 396: 193-203;
- Lavrik I, Golks A, Krammer P. Caspases: pharmacological manipulation of cell death. J Clin Invest 2005; 115: 2665-2672;
- McIlwain D, Berfer T, Mak TW. Caspase Functions in Cell Death and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013; 5:a008656.
