O genoma de um indivíduo pode sofrer alterações designadas por mutações. As mutações podem ocorrer durante o processo de replicação do DNA, quer durante a mitose, quer durante a meiose. Desta forma as mutações afetam tanto as células somáticas como as células sexuais.
Ao afetar as células somáticas a mutação terá reflexo no conjunto de células descendentes dessas, podendo por isso, restringir-se a uma pequena porção do organismo. Tais mutações são responsáveis por alguns tipos de cancros. Contudo, se a mutação afetar as células sexuais todas as células que, eventualmente, descendam desse gâmeta serão portadoras da alteração, passando-a à geração seguinte.
Quando as mutações envolvem apenas o gene, ou um número restrito de genes, designam-se por mutações génicas. Este tipo de mutação começou a ser estudado na tentativa de esclarecer as modificações fenotípicas que produziam e que resultavam em anomalias.
A primeira doença genética a ser compreendida e estudada, a nível molecular, foi a anemia falciforme. Este nome resulta do fato de se ter verificado que os doentes com este tipo de anemia apresentavam hemácias com uma forma anormal, semelhante à de uma foice. Em 1949, Linus Pauling e vários colaboradores, sabendo que esta doença tinha um carácter hereditário, analisaram a hemoglobina de indivíduos normais e indivíduos doentes. Utilizando, para isso, a técnica de eletroforese. Esta técnica consiste em colocar a amostra de uma determinada proteína num gel ao qual se aplica uma corrente elétrica. Esta carga elétrica vai impulsionar a separação de variantes da proteína. Ou seja, uma mesma proteína que possa diferir em alguns aminoácidos, irá ter propriedades elétricas diferentes. Com este estudo verificou-se que a hemoglobina de indivíduos normais apresentava diferente mobilidade em relação à hemoglobina de indivíduos doentes, quando expostas ao mesmo campo elétrico. Para além disso, verificou-se que indivíduos normais, mas com progenitores com anemia, apresentavam os dois tipos de hemoglobina. Admitiu-se então, com vista à diferença de mobilidades entre os dois tipos de hemoglobina, que deveria existir uma diferença na constituição da molécula normal e da molécula que surgia nos indivíduos que apresentavam a doença.
Mais tarde, novas investigações, utilizando técnicas de sequenciação de proteínas, demonstraram que uma simples substituição de um aminoácido de uma das quatro cadeias que constituem a proteína hemoglobina, era a responsável pela doença. A anemia falciforme é uma doença que surge, sobretudo, na África Central e resulta de uma mutação num gene localizado no cromossoma 11. Tal mutação corresponde apenas à substituição de uma timina por uma adenina, que conduz à produção de um novo codão responsável pela codificação do aminoácido que ocupa a posição 6 da cadeia beta da hemoglobina. Desta forma, enquanto que a hemoglobina normal possui na posição 6 um ácido glutâmico, a hemoglobina anormal possui nesse lugar uma valina. A anemia falciforme é determinada por um gene recessivo.
No caso da anemia falciforme, a mutação leva à substituição de um nucleótido na cadeia de DNA que leva a uma alteração de um aminoácido na cadeia polipeptídica. Noutros casos, as mutações podem causar outro tipo de efeitos. Tendo em conta que o código genético é redundante, uma substituição de um nucleótido pode conduzir à codificação do mesmo aminoácido. Neste caso a mutação é chamada de mutação silenciosa. Não existe qualquer tipo de alteração na proteína produzida. Outro tipo de substituições pode resultar na criação de um codão de terminação. Nestes casos pode levar ao término precoce da tradução, originando proteínas inacabadas. Várias mutações génicas podem conduzir à inserção ou deleção de um ou mais nucleótidos, alterando desta forma a proteína que será produzida, conduzindo a anomalias que podem resultar em doenças.
As mutações são fenómenos que podem ocorrer espontaneamente ou serem induzidas por exposição a determinadas radiações ou agentes químicos. Uma substância capaz de produzir uma mutação designa-se por agente mutagénico.
