Conceito de Inativação do Cromossoma X
As fêmeas de mamíferos são caracterizadas por possuírem dois cromossomas X, ao contrário dos machos que possuem apenas um. Sendo assim, se todos os genes em ambos os cromossomas X fossem expressos e gerassem produtos, as fêmeas teriam o dobro das proteínas que os machos possuem, o que teria consequências fatais para as fêmeas. No entanto, esse acontecimento é evitado por um mecanismo que é conhecido como compensação da dose através de um processo que se denomina inativação do cromossoma X ou hipótese de Lyon (pois foi sugerida pela geneticista Mary Lyon em 1961).
A inativação do cromossoma X baseia-se na inativação aleatória de um dos cromossomas X presentes na célula e ocorre durante as etapas inicias do desenvolvimento (na fase de blastocisto). A escolha feita, pela célula (em mamíferos), de qual cromossoma X é inativado parece ser aleatória, fazendo com que umas células expressem o cromossoma X paterno e outras o materno. No entanto, a partir do momento que, numa célula, um dos cromossomas X é inativado, essa informação é hereditária e irreversível e toda a sua descendência terá esse cromossoma inativo. Pelo contrário, em marsupiais o cromossoma X inativo é sempre o paterno. No caso da existência mais do que dois cromossomas X (aneuploidia), a célula apenas mantem um cromossoma ativo, inativando todos os cromossomas em excesso.
O processo de inativação do cromossoma X é dependente de uma região genómica chamada centro de inativação do cromossoma X (XIC), onde está localizado o gene XIST (Transcrito Específico para a Inativação do X) que é responsável pela inativação do cromossoma a partir do qual é transcrito. Até à fase de decisão de inativação do cromossoma, ambos os cromossomas X da célula expressam o gene XIST; no entanto, quando se inicia o processo de inativação, o cromossoma que irá permanecer ativo cessa a expressão do gene XIST e o cromossoma a ser inativado aumenta a sua expressão. Este gene codifica uma grande molécula de RNA não-codificante que se acumula no cromossoma a ser inativado e o reveste, impedindo a sua transcrição. Por outro lado, o cromossoma ativo expressa o gene TSIX, denominado companheiro antisense do gene XIST, pois é transcrito na direção oposta ao longo de todo o gene XIST. Este gene também expressa uma grande molécula de RNA não-codificante que apenas atua no cromossoma a partir do qual é transcrito, no entanto a sua função é manter o cromossoma ativo. Sendo assim, estes dois genes, XIST e TSIX, têm ação antagónica; ou seja, num cromossoma quando a expressão de um aumenta, diminui a expressão do outro.
O cromossoma inativado é silenciado através da metilação do DNA e da desacetilação das histonas, o que leva ao seu empacotamento em heterocromatina formando uma estrutura denominada corpúsculo de Barr (encontra-se localizada na periferia do núcleo e é possível observa-lo durante a interfase da mitose). No entanto, este empacotamento do cromossoma não inibe a expressão da totalidade dos genes contidos no cromossoma, alguns genes continuam a ser expressos, como genes localizados em várias regiões do braço curto e numa região do braço longo do cromossoma.
