Conceito de Caspases
As caspases são proteases constituídas por cisteína e ácido aspártico que desempenham um papel fundamental no controlo e regulação da inflamação e da morte celular programada (apoptose). Normalmente, as caspases estão no seu estado inativo e necessitam de uma modificação bioquímica para se tornarem ativas e serem capazes de desempenhar as suas funções de regulação [revisto em (McIlwain et al., 2013)]. Consoante o tipo de processos celulares em que estão envolvidas, as caspases são classificadas em apoptóticas (caspases-2, -3, -6, -7, -8, -9 e -10) e inflamatórias (caspases -1, -4, -5, -11, -12 e -13). Por sua vez, as caspases que estão envolvidas no processo apoptótico podem dividir-se em dois grupos: caspases iniciadoras (-2, -8, -9 e -10) e caspases executoras (-3, -6 e -7) [revisto em (Lavrik et al., 2005; Fernández e Lamkanfi, 2015)].
Em termos de estrutura geral, as caspases são constituídas por uma grande e uma pequena subunidade catalítica. Para além destes dois domínios, consoante o tipo de grupo (inflamatório/ apoptótico iniciadoras/ apoptótico executoras) no qual as diferentes caspases estão inseridas, estas podem ter outros dois domínios: um domínio de recrutamento designado como CARD e um domínio efector de morte denominado como DEB. Neste sentido, as caspases inflamatórias -1, -4, -5, -12 e -13, para além dos dois domínios catalíticos, são constituídas pelo domínio CARD. Por sua vez, as caspases apoptóticas iniciadoras – 8 e -10 são constituídas pelo domínio DEB e as caspases -2 e -9 pelo domínio CARD. Relativamente às caspases executoras, estas são apenas compostas pelas duas subunidades catalíticas [revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
Apesar do papel relevante destas proteases no processo inflamatório, as caspases desempenham funções fisiológicas essenciais no processo apoptótico. Este tipo de morte celular programada envolve duas vias: uma extrínseca e outra intrínseca. As caspases estão presentes em ambas as vias: as caspases iniciadores, ao serem ativadas por dimerização, ativam as caspases executoras por clivagem. Por sua vez, estas vão coordenar as suas atividades e, para além de levarem à morte celular, através da clivagem de proteínas-alvo específicas, vão ser capazes de ativar novamente outras caspases executoras, criando, deste modo, um mecanismo de feedback de ativação de caspases. Assim, na via extrínseca apoptótica, a caspase iniciadora -8 é ativada por dimerização, iniciando o processo de apoptose através da clivagem das caspases executoras -3, -6 e -7 ou através da ativação da via intrínseca apoptótica por outros mecanismos. Na via intrínseca, a caspase iniciadora -9 sofre dimerização, ficando assim ativa para, de forma semelhante à caspase-8, clivar as caspases executoras -3, -6 e -7 [revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
As caspases têm sido consideradas importantes alvos terapêuticos uma vez que estão implicadas em diferentes doenças com um elevado impacto na sociedade atual, como neurodegeneração (Alzheimer, Parkinson e Huntington), cancro e doenças autoimunes (ex: Artrite Reumatoide) [revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)].
Relativamente às doenças neurodegenerativas, estas são caracterizadas por uma morte celular excessiva e descontrolada, devido não só mas também aos níveis elevados de caspases ativas. Neste sentido, a descoberta de compostos capazes de inibir estas proteases é de extrema relevância e importância para um possível tratamento deste tipo de doença.
No que respeita ao cancro, esta doença caracteriza-se por uma proliferação celular inadequada, levando à formação de tumor. Assim, para esta doença pretendem-se compostos que sejam capazes de ativar as caspases no sentido de promover o processo de morte de células que já não sejam essenciais ao organismo.
Em termos das doenças autoimunes, o que se verifica é uma ativação insuficiente das caspases inflamatórias, o que conduz a um processo de infeção, ou então uma hiperativação das mesmas, que leva a condições de inflamação graves. Com base nisto e para um melhor controlo das doenças autoimunes, são necessários compostos inibidores ou ativadores das caspases.
Nos últimos anos, diferentes estratégias e abordagens têm sido efetuadas no sentido de descobrir novos moduladores farmacológicos destas proteases. De facto, as estratégias utilizadas têm permitido a identificação de compostos capazes de ativar (ex: composto ativador da procaspase – PAC1) ou inibir (ex: zVAD-fmk) as caspases [revisto em (Lavrik et al., 2005; McIlwain et al., 2013)]. Contudo, ainda há muito mais para explorar sob o ponto de vista de regulação farmacológica destas proteases.
References:
- Fernández D, Lamkanfi M. Inflammatory caspases: key regulators of inflammation and cell death. Biol Chem 2015; 396: 193-203;
- Lavrik I, Golks A, Krammer P. Caspases: pharmacological manipulation of cell death. J Clin Invest 2005; 115: 2665-2672;
- McIlwain D, Berfer T, Mak TW. Caspase Functions in Cell Death and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013; 5:a008656.
