Alzheimer, Doença de

O que é a Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer é uma doença do cérebro, de causas ainda desconhecidas, de instalação insidiosa e com agravamento progressivo, lento e irreversível, tendo sido descrita em 1906 pelo psiquiatra alemão Alois Alzheimer. Começa por destruir a memória e posteriormente todas as restantes funções mentais, levando gradualmente à total perda de autonomia. Gradualmente os doentes tornam-se incapazes de realizar tarefas simples, perdem-se facilmente, deixam de reconhecer pessoas próximas, ficam incontinentes e quase sempre acabam por ficar acamados, podendo sobreviver entre os dois e os quinze anos.

Apesar de relacionada com a idade, a doença de Alzheimer pode afetar pessoas com idade inferior a 50 anos. O seu diagnóstico é efetuado por exclusão de outras doenças com sintomas semelhantes, não existindo tratamento eficaz nem possibilidade de prevenção. No início da doença o doente sofre porque tem consciência da mesma, procurando muitas vezes ocultá-la e manifestando alterações de temperamento e de personalidade ou caindo em depressão.

Diagnóstico e tratamento

Numa pessoa viva, não existe um teste de diagnóstico preciso que confirme a Doença de Alzheimer. O diagnóstico de uma provável presença desta doença é alcançado pela exclusão de outras condições que podem explicar os sintomas observados. Atualmente, a ferramenta de diagnóstico mais importante para os médicos são os testes neuropsicológicos e do estado mental.

Nos doentes de Alzheimer podemos encontrar níveis alterados de proteínas denominadas como marcadores para a Doença de Alzheimer que podem ser medidos no líquido céfalo-raquidiano (LCR). Os níveis desta alteração refletem a extensão dos danos axonais e da degeneração neuronal. Assim, combinando a medição desses marcadores, pode identificar-se Doença de Alzheimer em doentes com comprometimento cognitivo com uma precisão relativamente elevada. No entanto, os marcadores no LCR para a Doença de Alzheimer não devem usar-se isoladamente. Ou seja, os testes e o diagnóstico clínico da Doença de Alzheimer devem basear-se na informação cumulativa adquirida pela examinação clínica, imagem cerebral e análises bioquímicas.

Contudo, um diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer requer não só a presença de demência severa mas também a confirmação post-mortem. Em autópsias, quando o cérebro de um doente de Alzheimer é examinado ao microscópio é possível observar células anormais e estruturas celulares, emaranhados e placas, particularmente em áreas do cérebro relacionadas com a memória. Os estudos post-mortem de cérebros de doentes de Alzheimer mostram uma atrofia cortical com uma perda de 8 a 10% do peso cerebral em cada dez anos da progressão da doença.

No que respeita ao tratamento para a Doença de Alzheimer, depende da descoberta dos mecanismos celulares responsáveis pela expressão da demência e pelos sintomas inicias da memória. Até agora, não existe um tratamento eficaz que possa prevenir a progressão da Doença de Alzheimer pois as drogas disponíveis apenas podem impedir o agravamento dos sintomas. Nas últimas três décadas, os padrões de tratamento para a Doença de Alzheimer têm sido inibidores da acetilcolinesterase (enzima responsável pela degradação de acetilcolina, o principal neurotransmissor responsável pelos neurónios envolvidos nesta doença) para melhorar a função cognitiva. Recentemente, a memantina, um antagonista dos receptores do N-metil-D-aspartato (rNMDA – receptores do glutamato, outro dos principais neurotransmissores implicados na Doença de Alzheimer) é um agente potencialmente neuroprotetor e tem sido também amplamente usado. O tratamento pode também passar pela utilização de outras drogas para manipular a perturbação de humor, agitação e psicose que normalmente ocorrem nos estágios mais tardios desta doença, como por exemplo inibidores da recaptação de serotonina.

Mecanismos moleculares

Independentemente da etiologia, a Doença de Alzheimer é histopatologicamente caracterizada pela presença de placas senis (SPs) e por numerosos emaranhados neurofibrilares (NFTs). A Doença de Alzheimer é ainda caracterizada patologicamente pela morte neuronal e pela perda das conexões sinápticas em determinadas regiões cerebrais (como o hipocampo). Deste modo, a perda de memória está potencialmente associada com a diminuição de conexões intraneuronais e a uma diminuição do comprimento das dendrites. As sinapses do hipocampo começam a diminuir nos doentes com défice cognitivo ligeiro (défice cognitivo que normalmente precede a demência). Além disso, o envelhecimento por si só causa a perda sináptica que afecta particularmente a região do hipocampo. Com a idade existe um decréscimo na fluidez das membranas celulares pelo que a membrana se torna cada vez menos resistente a uma variedade de agressões que afectam determinadas vias de transdução de sinais levando a um desequilíbrio de fosforilação/desfosforilção de proteínas nos neurónios afectados. Verifica-se também uma perda neuronal significativa no núcleo colinérgico do forebrain basal que projetam para as áreas do córtex e contribui para os défices de neurotransmissão colinérgica que se observa nesta doença, e que contribui em parte para o declínio da memória.

As SPs são depósitos extracelulares de proteína amilóide-beta (βA) derivados da Proteína Precursora Amilóide (βAPP). A forma mais comum do βA é constituída por 40 aminoácidos, por isso denominado βA40. Outra das formas, esta menos abundante, constituída por 42 aminoácidos, o βA42, difere do βA40 precisamente por conter apenas mais 2 resíduos de aminoácidos no seu C-terminal. O βA42 representa a forma predominante deste péptido depositado nas SPs.

Os NFTs são redes de filamentos compactos encontrados principalmente no hipocampo, córtex entorrinal e células da amígdala, sendo compostas por proteína tau. A proteína tau hiperfosforilada, resultante do desequilíbrio entre sistemas de proteínas cinases e fosfatases, foi referida como o principal componente dos filamentos helicoidais emparelhados (PHFs – paired helical filaments), que são elementos insolúveis do citoesqueleto com uma elevada atividade de autoagregação que contribui para a formação dos.

Os neurónios com emaranhados neurofibrilares são frequentemente encontrados na proximidade dos depósitos de amilóide e o seu aparecimento temporal e espacial reflete mais a severidade da doença do que o aparecimento das placas amilóides. Contudo, os emaranhados neurofibrilares não são específicos da Doença de Alzheimer, sendo encontrados também em outras doenças (por exemplo, panencefalite subaguda esclerosante e paralisia supranuclear progressiva) não associadas com a disfunção cognitiva e perda de memória que caracteriza a Doença de Alzheimer.

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